Regeneración dental
Abstracto
La deficiencia asociada a la sensibilización uterina del gen-1 (USAG-1) conduce a una mejora de la señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP), lo que conduce a la formación de dientes supernumerarios. Además, los anticuerpos que interfieren con la unión de USAG-1 a BMP, pero no la proteína 5/6 relacionada con el receptor de lipoproteínas (LRP5/6), aceleran el desarrollo dental. Dado que USAG-1 inhibe las señales Wnt y BMP, los factores esenciales para el desarrollo de los dientes, a través de la unión directa al coreceptor BMP y Wnt LRP5/6, planteamos la hipótesis de que USAG-1 desempeña funciones reguladoras clave en la supresión del desarrollo dental. Sin embargo, se desconoce la participación de USAG-1 en varios tipos de agénesis dental congénita. Aquí, mostramos que el bloqueo de la función USAG-1 a través del nocaut de USAG-1 o la administración de anticuerpos anti-USAG-1 alivia la agénesis dental congénita causada por varias anomalías genéticas en ratones. Nuestros resultados demuestran que USAG-1 controla el número de dientes al inhibir el desarrollo de posibles gérmenes dentales en ratones de tipo salvaje o mutantes que faltan. La administración de anticuerpos anti-USAG-1 es, por lo tanto, un enfoque prometedor para la terapia de regeneración dental.
Introducción
Al igual que los picos, las uñas, los cuernos y varias glándulas ecrinas, los dientes son órganos ectodérmicos. La morfogénesis dental está regulada por una red de transducción de señales que implica interacciones entre el epitelio y el mesenquima (1-3). Las interacciones que involucran bucles positivos y negativos entre la proteína morfogenética ósea (BMP), los factores de crecimiento de los fibroblastos, el erizo sónico y las vías Wnt regulan la morfogénesis de los dientes individuales (1, 4). Si bien el número de dientes generalmente se controla estrictamente en especies individuales (5), puede aumentar o disminuir de forma congénita en aproximadamente el 1 % de los individuos (6-8). Las condiciones de disminución y aumento en el número habitual de dientes se denominan agénesis dental y dientes supernumerarios, respectivamente. Los análisis de modelos de ratón han comenzado a aclarar los factores genéticos y los mecanismos moleculares y patológicos que subyacen a estas condiciones (4, 9).Las investigaciones de ratones knockout de un solo gen (KO) han demostrado que la pérdida de la función de Usag-1, también conocido como dominio de la esclerostina que contiene 1 (SOSTDC1), ectodina o modulador de Wnt en el ectodermo superficial (WISE), la beta de proteína de unión a la CCAAT/en el mejora (CEBPB), el homólogo de la prote 2 (SPRY2), el homólogo de la germinación 3 (SPRY3), o la epiprofina (EPFN), dan como resultado la producción de dientes supernumerarios (10-14). Los resultados de estos estudios sugieren que la formación de dientes de novo puede estar regulada por un solo gen candidato. Los dientes supernumerarios pueden ser el resultado del rescate de un germen de dientes detenidos (10, 15); hemos informado anteriormente de la transformación del incisivo de hoja caduca residual en dientes supernumerarios en ratones con deficiencia de USAG-1 (10). USAG-1 es una proteína bifuncional que antagoniza BMP y Wnt, las dos moléculas de señalización esenciales para el desarrollo dental (4, 9). La importancia del BMP en la formación de dientes supernumerarios se demostró mediante el trasplante de explantes incisivos suplementados con BMP7 en ratones USAG-1+/−, que indujo el desarrollo de dientes supernumerarios (16). Por lo tanto, la administración de moléculas candidatas puede resultar en la formación de dientes enteros en condiciones adecuadas. Además, se ha sugerido que la señalización BMP es esencial para la morfogénesis de los dientes adicionales (16, 17), mientras que la señalización Wnt es importante para la formación de dientes supernumerarios (15, 18). Sin embargo, se desconoce si se requiere señalización BMP o Wnt para la determinación del número de dientes.La agénesis dental es el resultado del desarrollo de los dientes detenidos. Varios genes responsables de los agenes dentales congénitos, como Msx1, Runx2, Ectodisplasia A (EDA) o Pax9 (4, 6, 7), se han identificado principalmente utilizando modelos de ratón KO (19-24). Anteriormente informamos que el desarrollo de dientes arrestado en ratones Runx2−/−, un modelo de ratón para la agénesis dentales congénita (24), fue rescatado en ratones Runx2−−/−/USAG-1−/−, un modelo de ratón supernumerario (25). Si bien se ha establecido un vínculo claro entre USAG-1 y el rescate de la agénesis congénita, se desconoce si la inhibición local de la función USAG-1 es suficiente para rescatar el desarrollo de los dientes. Las aplicaciones clínicas de medicamentos moleculares dirigidos basados en preparaciones de anticuerpos para una variedad de enfermedades, como la artritis reumatoide y el cáncer, son cada vez más comunes (26, 27). Los mecanismos genéticos de la formación de dientes supernumerarios sugieren que una terapia molecular dirigida para la regeneración dental puede ser un enfoque terapéutico viable.Esta investigación tenía como objetivo generar y utilizar un anticuerpo monoclonal anti-USAG-1, en lugar de la inhibición genética, para el arresto local y la recuperación del desarrollo dental. Con este fin, también realizamos experimentos para determinar si la señalización BMP o Wnt es dominante durante el desarrollo de los dientes.