Ivermectina
contra parásitos y regulación del metabolismo.
Abstracto
El receptor Farnesoid X (FXR) tiene un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de ácidos biliares y colesterol. Aquí informamos que el medicamento antiparasitario ivermectina es un ligando para la FXR nuclear. Identificamos la ivermectina utilizando un cribado de biblioteca de compuestos de alto rendimiento y mostramos que induce la actividad transcripcional del FXR con propiedades distintivas en la modulación del reclutamiento de correguladores. La estructura cristalina de la ivermectina complejada con el dominio de unión al ligando de FXR revela un modo de unión único de la ivermectina en el bolsillo de unión al ligando de FXR, incluida la hélice altamente dinámica AF-2 y una bolsa de unión al ligando expandido. El tratamiento de ratones de tipo salvaje, pero no de ratones nulos de FXR, con ivermectina disminuye los niveles séricos de glucosa y colesterol, lo que sugiere que la ivermectina regula el metabolismo a través de FXR. Nuestros resultados establecen a FXR como la primera proteína de mamíferos dirigida por ivermectina con alta selectividad. Teniendo en cuenta que la ivermectina es un medicamento clínico ampliamente utilizado, nuestros hallazgos revelan una plantilla segura para el diseño de nuevos ligandos FXR.
Introducción
La ivermectina (Stromectol o Ivomec) es una lactona macrocíclica derivada de la avermectina, que es producida por un actinomiceto, Streptomyces ammitilis1. Como fármaco clínico contra una variedad de parásitos nematodos y artrópodos a través de la mediación de la neurotransmisión, la ivermectina se utiliza ampliamente para el tratamiento y control de infecciones y parásitos filariales humanos en el ganado2. Es altamente efectivo y seguro, y es bien tolerado con una sola dosis oral anual en humanos. La unión de la ivermectina a los receptores de ácido γ-aminobutírico aumenta la liberación del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutirico en el parásito, lo que resulta en el bloqueo de la transmisión de señales nerviosas, lo que conduce a la parálisis nerviosa, la pérdida de contractilidad de las células musculares y, en última instancia, la muerte por parásitos3,4,5,6. Recientemente, Hibbs et al.7 proporcionaron la primera evidencia intuitiva de que la ivermectina actúe en el parásito al resolver la estructura cristalina de la unión del receptor del canal Cl- con glutamato a la ivermectina. Como fármaco dirigido a parásitos de nematodos y artrópodos, no se ha informado que la ivermectina interactúe directamente con ninguna proteína de mamíferos con alta selectividad.