Enfermedades neuro-degenerativas
Abstracto
En condiciones fisiológicas normales, el cerebro utiliza principalmente la glucosa para la generación de ATP. Sin embargo, en situaciones en las que la glucosa es escasa, por ejemplo, durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos se convierten en una importante fuente de energía para el cerebro. La utilización del cerebro de las cetonas parece depender principalmente de la concentración en la sangre, por lo que muchos enfoques dietéticos como las dietas cetogénicas, la ingestión de ácidos grasos cetogénicos de cadena media o cetonas exógenas, facilitan cambios significativos en el metabolismo del cerebro. Por lo tanto, estos enfoques pueden mejorar la crisis energética en las enfermedades neurodegenerativas, que se caracterizan por un deterioro del metabolismo de la glucosa del cerebro, proporcionando una ventaja terapéutica en estas enfermedades. La mayoría de los estudios clínicos que examinan el papel neuroprotector de los cuerpos cetos se han realizado en pacientes con enfermedad de Alzheimer, donde los estudios de imágenes cerebrales apoyan la noción de mejorar el metabolismo de la energía cerebral con cetonas. Del mismo modo, algunos estudios muestran mejoras funcionales modestas en pacientes con enfermedad de Parkinson y beneficios cognitivos en pacientes con, o en riesgo de, la enfermedad de Alzheimer después de intervenciones cetogénicas. Aquí, resumimos el conocimiento actual sobre cómo las intervenciones cetogénicas apoyan el metabolismo cerebral y discutimos el papel terapéutico de las cetonas en las enfermedades neurodegenerativas, haciendo hincapié en los datos clínicos.
1. Introducción
El cerebro humano requiere una cantidad significativa de energía para el funcionamiento normal del cerebro y representa alrededor del 20% del gasto total de energía del cuerpo en reposo, a pesar del hecho de que el cerebro solo representa ~2% del peso corporal total [1]. La mayor parte del consumo de energía del cerebro se deriva de la oxidación de la glucosa y se utiliza predominantemente para apoyar la transmisión sináptica, incluido el mantenimiento de los gradientes iónicos [2,3]. Además de los requisitos de energía para la señalización neuronal, otros procesos celulares, como la remodelación del citoesqueleto, la síntesis de fosfolípidos y el transporte axonal, también requieren ATP [4]. Por lo tanto, es necesario un suministro adecuado y continuo de energía para mantener la función celular cerebral, ya que solo se almacena una cantidad limitada de glucógeno dentro del cerebro [5]. Esto se enfatiza en condiciones patológicas en las que el metabolismo cerebral se altera, por ejemplo, en la deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (GLUT-1) que resulta en una absorción cerebral deteriorada de la absorción cerebral, donde los síntomas clínicos pueden manifestarse como convulsiones, trastornos del movimiento y deterioros cognitivos [6].Mientras que el cerebro depende principalmente de la glucosa como combustible principal, otros sustratos pueden contribuir al metabolismo, especialmente cuando el suministro de glucosa es restringido o inadecuado, por ejemplo, durante el ayuno y las dietas bajas en carbohidratos [7,8]. Los cuerpos cetóneos, junto con el lactato, son los principales combustibles alternativos para el cerebro y ambos son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica a través de transportadores monocarboxilatos (MCT) en células endoteliales y astroglias [9]. Los niveles de cetonas plasmáticas suelen ser bajos después de un ayuno nocturno (<0,5 mM) y contribuyen a menos del 5 % del metabolismo del cerebro [10]. Sin embargo, durante el ayuno prolongado (5-6 semanas), los niveles de cetonas corporales aumentan significativamente y son capaces de contribuir con casi el 60% de los requisitos de energía del cerebro, reemplazando así la glucosa como el combustible principal [7]. La cetonemia se puede lograr en estados no ayunas mediante dietas cetogénicas o mediante la ingestión de suplementos en forma de ácidos grasos de cadena media cetogénicos (MCFA) o ésteres o sales cetogénicos exógenos. Cuando los niveles plasmáticos de los cuerpos cetónicos se elevan ya sea por ayuno, dieta o infusión, se transportan al cerebro y se metabolizan de una manera dependiente de la concentración [10], ofreciendo en consecuencia una estrategia para alterar o mejorar el metabolismo cerebral en trastornos con un metabolismo de la glucosa alterado.La dieta cetogénica se desarrolló en la década de 1920 como tratamiento para la epilepsia debido a las primeras observaciones de un efecto anticonvulsio [11]. Durante la última década, el interés en las dietas cetogénicas y otros tratamientos cetogénicos ha aumentado rápidamente, y ahora se cree que los cuerpos cetosos son una estrategia terapéutica potencial en muchos trastornos como el cáncer, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y la neurodegeneración [12,13]. Existe un número creciente de estudios preclínicos y clínicos sobre diferentes enfoques cetogénicos en enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Alzheimer (EA). Una característica común en las enfermedades caracterizadas por neurodegeneración es la interrupción del metabolismo energético del cerebro. En la EA, la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington (EH), el hipometabolismo de la glucosa en las regiones cerebrales afectadas es prominente, lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad [14,15,16,17]. Por lo tanto, los enfoques que apoyan la energía cerebral, como los tratamientos con cetona, pueden ralentizar la progresión de la enfermedad o incluso retrasar o prevenir el inicio de la enfermedad si se inician lo suficientemente pronto. Recientemente se publicó una revisión exhaustiva sobre el estado y las perspectivas de diferentes estrategias energéticas en la neurodegeneración [18].En esta revisión, nos centramos en diferentes enfoques cetogénicos y describimos las acciones metabólicas de los cuerpos cetogénicos en el cerebro y destacamos datos clínicos clave que apoyan los efectos neuroprotectores de las cetonas en las enfermedades de neurodegeneración.
2. Cuerpos de cetonas que llegan al cerebro
Durante el ayuno, los ácidos grasos libres se movilizan de los adipocitos y se transportan al hígado, donde contribuyen a la síntesis de cuerpos cetogénicos [19]. Este proceso depende de los bajos niveles de insulina, lo que mejora la lipólisis en el tejido adiposo blanco debido a la inhibición suprimida inducida por la insulina sobre la lipasa sensible a las hormonas. En los hepatocitos, posteriormente sufren una beta-oxidación que puede iniciar la cetogénesis [19]. Debido a la necesidad de transportadores para la entrada de ácidos grasos de cadena larga en la matriz mitocondrial, este podría ser un paso limitante para la cetosis durante una dieta cetogénica. Curiosamente, los MCFA no dependen de la proteína transportadora para la entrada mitocondrial [19].
2.1. La síntesis de cuerpos cetonosos en el hígado
Los hepatocitos son el sitio principal para la síntesis de cetonas, pero el proceso también puede ocurrir, aunque en menor medida, en los riñones y en los astrocitos [20]. Un alto nivel de acetil coenzima A (acetil-CoA) es esencial para la cetogénesis, y se obtiene principalmente a través de un alto suministro de ácidos grasos libres, lo que puede conducir a un exceso de producción de acetil-CoA que no entra en el ciclo tricarboxilo (TCA) para la generación de ATP, sino que conduce a la formación de cuerpos cetonos [19]. Por lo tanto, los cuerpos de cetonas se derivan principalmente de ácidos grasos a través de la oxidación beta; sin embargo, los aminoácidos (particularmente la leucina) pueden contribuir con alrededor del 4% de la producción total de cetonas en el estado post-absorción [20]. La cetogénesis requiere la acción de al menos tres enzimas: (I) acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial, (II) 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) sintasa mitocondrial (HMGCS2) y (III) HMG-CoA liasa, que forman el cuerpo cetogénico, acetoacetato (Figura 1; hepatocito).
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